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科学家埋首多年:「生理时钟」和「癌症」究竟有没有关联?

如果Google搜寻「生理时钟」和「癌症」,会得到许多令人惊骇的结果:开灯睡觉诱发癌症、飞行常客可能触发肝癌、作息昼夜颠倒易致癌等等,让人不禁想问:有这幺容易吗?

同许多疾病一样,基因和环境都参与一脚;很多时候,环境的因子更像是压倒骆驼的最后一根稻草(a second hit);所以笔者认为,对特定族群的人而言好像也不是这幺不可能?因此,一系列的调查由此展开。

生理时钟(circadian timing system)与癌症

多数读者都熟悉环境与饮食会影响生理时钟这个概念,而紊乱的生理时钟在许多研究中发现会恶化肿瘤的发展速度。图一的例子是一篇在2014的癌症研究:作者们把人类乳癌细胞转嫁到不会有免疫排斥反应的大鼠(nude rat)身上,并比较晚上受光汙染(夜间非全黑环境)的大鼠与正常光照环境下的大鼠的肿瘤生长速度。这个研究团队发现,褪黑激素的分泌受到光汙染的抑制,且短短的28天,受光汙染的大鼠的肿瘤就有显着性的恶化。

科学家埋首多年:「生理时钟」和「癌症」究竟有没有关联? 图片改自Dauchy et al. 2014.
图1 夜间光汙染加速了乳癌肿瘤的增长速度。图片右下的「LD12:12」是实验室常用的标準的光照环境:12小时照明和12小时的全黑环境。光汙染(dLEN):12小时照明和12小时有微光的非全黑环境。(图片改自Dauchy et al. 2014.)

褪黑激素(melatonin)是由大脑松果腺(pineal gland)分泌出的贺尔蒙,常被用作评估生理时钟是否受到干扰的指标。图1左图是连续两天的褪黑激素在血液中的浓度变化。正常情况下,褪黑激素的浓度会在夜间提高(控制组,黑色线),而在白天的时间降低;但是,当大鼠受到夜间的光汙染时,褪黑激素的分泌就受到抑制(实验组,红色线),失去了应有的昼夜变化。

图1的右图是肿瘤在受光汙染的大鼠(上图)和控制组(下图)的代表性照片。短短的28天,受光汙染的大鼠肿瘤明显恶化;相较之下,同样带有癌细胞的大鼠在正常光照环境下,肿瘤的大小变化与初期比较并不显着。

即使不干扰生理时钟,透过动物实验的研究也发现,若是在一天当中的不同时间给予刺激,癌症的诱发机率也有所不同。举一个例子,在老鼠睡觉或是清醒的时候,用紫外光(UV)诱发皮肤癌,癌细胞的诱发速度和发病机率有着非常大的差异(图2.):若是在睡觉时间(DNA修复期尖峰)暴露在UV的伤害下,诱发速度和病发机率都远低于在清醒时间(DNA修复期低谷)所受的伤害。

科学家埋首多年:「生理时钟」和「癌症」究竟有没有关联? 图片改自Gaddameedhi et al. 2011.
图2 不同时间受到紫外光(UV)伤害有不同的皮肤癌细胞诱发速度和机率。(图片改自Gaddameedhi et al. 2011.)

图2的图A从左到右分别是没有照UV的控制组(左)和在清醒(中)或是睡觉(右)的时间用UV诱发皮肤癌的实验组。可以清楚看到肿瘤的数目与大小都有不同。图中的AM和PM是研究员把夜行性老鼠的作息比拟成人类的作息。所以在这篇研究中,AM泛指活动期(实验环境是灯熄黑暗);PM泛指休息期(实验环境是灯亮光明)。

至于里面的图B,则是指经过多少时间后,老鼠出现皮肤癌的徵兆。图中的折线越早滑落,表示出现皮肤癌徵兆的时间越短。在清醒时间(DNA修复期尖峰,红色折线)暴露在UV的伤害下,癌症徵兆出现的时间比睡觉时间(DNA修复期尖峰,墨绿色折线)暴露在UV的伤害来得短。

图2的C部分则可以看出,清醒时间(红色折线)受UV伤害的肿瘤数目,比睡觉时间(墨绿色折线)受UV伤害来得多。而且这差异会随时间的发展而加剧。图D比较得是肿瘤的半径大小。清醒时间(红色折线)照UV的肿瘤数目比清醒时间(墨绿折线)照UV来得大。而且这差异会随时间的发展而加剧。

这两个例子让我们警惕到,生理时钟不是只掌管睡觉吃饭的时间而已。这个由时钟基因组成的内建计时器,透过複杂的交互作用网路,环扣着其他许多基因的活化或抑制,进而能够影响细胞的生理和调控器官的功能。因此,被扰乱的生理时钟才会跟这幺多的疾病扯上关係,而癌症也是目前正被探讨研究的主题之一。

会干扰生理时钟的环境可视为致癌因子

事实上,对于生理时钟和癌症之间关係的研究,已经让世界卫生组织(WHO)警觉了起来。现在的文明结构和科技发展让我们不再这幺受到大自然环境的限制:我们的光照来源不再只是太阳;食物的来源也不再是早上狩猎的成果──基本上,只要你有一定的经济能力,全天24小时都能享有科技带来的光照,肚子饿了附近的超商也是24小时营业着。因此,晚上工作的职业让人在应该闭眼睡觉时,受到人工光和宵夜的干扰,所以夜班工作是产于文明而有的一种常见健康风险。

而WHO旗下的「国际癌症研究机构」(IARC)已经将夜班值勤(shiftwork)列为2A级的致癌风险(carcinogen)之一。2A级的致癌风险表示不仅有一定数量的病患研究报告支持,并且在动物实验上也有充足的资料显示夜班值勤应该被考虑为致癌因子。更多详情可以参考IARC的官网。

仍须注意的是,目前的研究只有在夜班对乳癌的罹患风险有明显增加的结果一致,而对于其他癌症的影响,在动物实验上虽然有许多支持的证据,临床病患上的报告却还需要更多证据去支持。正因为乳癌的研究报告在人和动物实验的一致性,丹麦政府根据研究的结果,针对那些值勤夜班超过20年经验的乳癌妇女病患进行补偿(详情可参考此)。

时差我们耳熟能详,也知道是因为生理时钟来不及适应新时区的环境而有的不适。对需要时常跨越时区的行业,尤其是机师与机组人员,生理时钟的平衡经常受到干扰。透过对飞行员的长期追蹤,研究报告指出,飞行小时数越多(通常是指超过2年的飞行经验),罹患乳癌或皮肤癌的风险也随之升高。

但要注意的是,这样的结果似乎有着性别上的差异:也就是说,女性机师/空服员的风险比男性高。女性过去的生育纪录是正在被争议的影响因子之一:有些报告指出,从未生产过比有生产过的的女性机师/空服员的乳癌风险还高。男性机师/空服员也在一些研究报告指出比一般民众有更高的皮肤癌风险。当然,飞行员也比一般民众有较高的辐射暴露的机会,所以这也是另一个针对皮肤癌有争议的影响因素。所以在做相关研究时,必须针对飞行类似路径/高度的飞行员做调查才能比较。

若以动物为实验对象,科学家能够轻鬆的控制这些有争议的影响因素(性别、辐射暴露、基因背景等等)。单纯的透过控制光照和黑暗的时间,我们能够人工模拟干扰生理时钟(如时差)的条件。动物实验的研究结果显示,长时间的干扰本身是能够伤害实验动物的健康, 并且有较高的癌细胞诱发机率。有兴趣的朋友可以从这篇研究作为开始。

由于动物实验的便利性和病患报告的差异性,文章后来的讨论主要是依据动物实验的结果。

癌细胞是一群老不死又爱繁殖的细胞

既然要了解生理时钟和癌症之间的关係,我们得先了解一下甚幺是癌症。

简单的说,癌症是由一群不死还不断增加的细胞所导致的疾病。癌症是个总称,一般会依据病发的身体部位给予名称;比如说,若是口腔的细胞发生病变,我们会称口腔癌;若是乳房细胞发生病变,我们会称乳癌/乳房癌。因为是不同的细胞发生病变,所以虽然都有不死而且不断繁殖的特徵,不同身体部位的病变细胞(简称癌细胞)的生长与扩散方式依旧有所差异。

我们的身体会透过细胞的繁殖得以生长、取代老旧细胞、或取代受伤的细胞。正常的细胞的增加,有特定的基因做严格的管控,并且在适当的时间死去;当失控时,细胞就会不停的繁殖,堆聚成肿块,成为肿瘤。并非所有肿瘤都是癌细胞造成,因此医生们会切一点肿瘤细胞下来採样,然后从分析结果去判断。如果肿瘤没有侵略性不会转移,那就是良性的肿瘤;如果肿瘤具侵略性会转移,则是恶性肿瘤,也就是「癌」。

时钟基因(clock genes)与细胞的生长与死亡

生理时钟与癌细胞的发展关係有非常多的层面:细胞週期、程序性细胞凋零、DNA修复、免疫系统、贺尔蒙系统等等,是个複杂且互相影响的网路。既然癌细胞简单的定义是不死还不断增加的细胞,那我们也能合理的推论,组成生理时钟这个内建计时器的「时钟基因」应该也与细胞的「增加」和「死亡」的管控有所关连。为了简化文章的讨论,接下来会聚焦在细胞的「繁殖」和「死亡」这两个生物事件上。

细胞的繁殖是从一个分裂成两个,两个再分裂成四个,这样子的概念。再分裂前,有很多工作要準备:遗传资讯DNA/染色体必须複製成两分,细胞里面的东西((细胞质)也都要备份,这样分裂成两个细胞的时候,才能够等分的分到两个细胞。等一切準备就绪,细胞才会分裂,分裂完后,新的细胞会开始生长,準备下一次的分裂。简单的流程图(细胞週期)如下:

上面的箭头都有把关的基因/蛋白质,决定着细胞是不是準备好进入下一个阶段。Myc,Wee1,Cyclin D和p21等基因是几个关键的守门人,如果他们出了问题,细胞的分裂也会有问题。时钟基因(如Clock、Period、Bmal1等等)也是透过活化或抑制这几位守门员影响着细胞的分裂。当生理时钟坏掉时,时钟基因的活化或抑制就变得不正常,与细胞分裂的守门员的互动也不正常,增加失守的风险。

细胞的死亡有两种:坏死(necrosis)和程序性死亡(programed cell death)。这两个词好像很深奥,但简单说,坏死是细胞因为受到的伤害太大,开肠破肚地死在路上;而程序性死亡是细胞听从命令的死,死法比坏死温和许多。最近的研究报告指出时钟基因(如Cry、Per2)和程序性的细胞死亡的几个关键基因(如p53)之间有所联繫。但是,与生理时钟对细胞週期的影响的研究相比,是否被干扰的时钟基因与癌细胞中被抑制的细胞死亡有所关係还需要更多的证据去支持。

结语

越来越多的证据支持时钟基因与癌细胞发展的关係。儘管现在的主流想法还是认为身体有着恆定状态,并不会因为一天中的时间而有不同的变化,但是生理时钟领域的科学家也正在一点一滴地蒐集证据,尝试说服其他领域的科学家/医生,生理时钟对许多疾病其实有着显着的影响力,而不仅仅是掌管我们的睡眠──清醒週期或是饱食──饥饿週期而已。甚至,有潜力成为医疗突破的关键。

但这篇文章也不是想要危言耸听。如文章内所述,在人类的研究上,有着许多需要控制的因素;而且,即使是上夜班或是经常飞越时区等等生理时钟的干扰,都是要长时间的影响下才有明显的影响。所以我们的目标是希望透过研究,让大家在选择职业时,能把这些潜在风险考虑进去;而对政府企业而言,我们则是希望这类的风险应该被视为职业伤害之一,当员工长期处于这样的工作环境而不幸得病时,政府或企业应该要有所补偿/补助。

参考文献

Lee S, Donehower LA, Herron AJ, Moore DD, Fu L (2010) Disrupting Circadian Homeostasis of Sympathetic Signaling Promotes Tumor Development in Mice. PLOS ONE 5(6): e10995. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0010995Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Gaddameedhi S, Selby CP, Ye R, Chiou YY, Kemp MG, Hu J, Lee JH, Ozturk N (2015) Circadian clock, cancer, and chemotherapy. Biochemistry. 2015 Jan 20;54(2):110-23. doi: 10.1021/bi5007354.

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